Modélisation de la topologie des dépôts d’énergie créés par un rayonnement ionisant à l’échelle nanométrique dans les noyaux cellulaires et relation avec les événements précoces radio-­induits

Morgane dos Santos

Résumé

Ionizing radiations are known to induce critical damages on biological matter and especially on DNA. Among these damages, DNA double strand breaks (DSB) are considered as key precursor of lethal effects of ionizing radiations. Understand and predict how DNA double and simple strand breaks are created by ionising radiation and repaired in cell nucleus is nowadays a major challenge in radiobiology research. This work presents the results on the simulation of the DNA double strand breaks produced from the energy deposited by the irradiation at the intracellular level. At the nanometric scale, the only method to accurately simulate the topological details of energy deposited on the biological matter is the use of Monte Carlo codes. In this work, we used the Geant4 Monte Carlo code and, in particular, the low energy electromagnetic package extensions, referred as Geant4-DNA processes.In order to evaluate DNA radio-induced damages, the first objective of this work consisted in implementing a detailed geometry of the DNA on the Monte Carlo simulations. Two types of cell nuclei, representing a fibroblast and an endothelium, were described in order to evaluate the influence of the DNA density on the topology of the energy deposits contributing to strand breaks. Indeed, the implemented geometry allows the selection of energy transfer points that can lead to strand breaks because they are located on the backbone. Then, these energy transfer points were analysed with a clustering algorithm in order to reveal groups of aggregates and to study their location and complexity.In this work, only the physical interactions of ionizing radiations are simulated. Thus, it is not possible to achieve an absolute number of strand breaks as the creation and transportation of radical species which could lead to indirect DNA damages is not included. Nevertheless, the aim of this work was to evaluate the relative dependence of direct DNA damages with the DNA density, radiation quality, cell nuclei morphology or also chromatin condensation. The results presented in this work have allowed the quantification of the influence of these different parameters in the number and complexity of directs DNA damages which can then contribute to the late effects on cell fate.

Les rayonnements ionisants sont connus pour induire des dommages critiques au sein de la matière biologique et spécialement au sein de l’ADN. Parmi ces dommages, les cassures doubles brins de l’ADN (DSB) sont considérées comme les principales responsables des effets létaux des rayonnements. Comprendre et prédire comment ces cassures sont créées et réparées dans les noyaux cellulaires demeure un défi dans la recherche en radiobiologie. Ce travail s’inscrit dans ce contexte, dans la modélisation des cassures double brin de l’ADN (DSB) à partir des dépôts d’énergie créés par l’irradiation au niveau intracellulaire. Le détail topologique au niveau nanométrique des dépôts d’énergie nécessaire à ce travail est obtenu par modélisation Monte Carlo à l’aide du code Geant4 et, en particulier son extension Geant4-DNA pour des processus à très faible énergie. Les dommages étudiés étant ceux localisés dans l’ADN, le premier objectif de ce travail a été de réaliser une géométrie détaillée de celui-ci afin de l’implémenter dans les calculs Monte Carlo. Deux types de noyaux cellulaires, représentant un fibroblaste et un endothélium, ont été décrits afin d’évaluer l’influence de la densité d’ADN dans les résultats sur la topologie des dépôts pouvant donner lieux à des cassures de la molécule. Cette géométrie nous permet d’effectuer une première sélection des dépôts d’énergie pouvant contribuer aux cassures car situées sur la chaîne sucre-phosphate. Ces dépôts sont ensuite analysés à l’aide d’un algorithme de clustérisation de manière à les regrouper sous forme d’agrégats afin d’étudier leur localisation et complexité. Néanmoins, dans cette étude, seule les interactions physiques entre les rayonnements ionisants et la cible sont modélisées, il n’est donc pas possible d’obtenir un nombre absolu de cassures de brins car cette modélisation n’inclue pas l’étape de création et de transport des radicaux libres pouvant donner lieu à des dommages indirects. Ainsi, le but de ce travail était d’évaluer la dépendance relative des dommages radio-induits directs avec la densité d’ADN, la qualité du rayonnement, la morphologie du noyau ou encore la condensation de la chromatine. Les différentes modélisations réalisées ont permis de quantifier l’influence de ces différents paramètres dans le nombre et la complexité des dommages directs induits dans l’ADN, pouvant ensuite contribuer aux effets tardifs sur le devenir cellulaire.

Modeling of the topology of energy deposits created by ionizing radiation on a nanometric scale in cell nuclei in relation to radiation-induced early events